年系统性硬化症和大流行世界硬皮病基金会对患(2) - 临床药物治疗杂志杂志社投稿

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年系统性硬化症和大流行世界硬皮病基金会对患(2)

作者:

关键词:

摘要：

SSc是一种复杂且累及多脏器的风湿性疾病，以血管损伤、器官纤维化和免疫系统功能损伤为主要特征，其病因尚不明确且缺乏有效的治疗。目前全世界约有250万人患该病，其临床表现多样，如雷诺现象、肢端或面部肿胀、皮肤增厚、呼吸系统及消化系统症状等，而间质性肺疾病（ILD）是最常见的肺部受累形式，预后差，故早期诊治尤为重要。当前疫情下多地采取封城措施，SSc患者到医院就诊难度增加，诊疗机会减少，一旦出现发热及呼吸困难等表现与COVID-19感染不易鉴别，如合并COVID-19其治疗尚无明确指南，故对基层全科医生来说具有极大挑战性。因此，该解读对全科医生在提高SSc-COVID-19认识及加强防治等方面提供了更多的措施及方案，对控制疾病进展、减少病死率来说有非常重要的意义。

对于辅助性药物，目前尚无有效的临床试验证实SSc患者使用氯喹、羟氯喹或其他辅助治疗具有预防作用。WSF建议SSc患者日常生活中要采取国际预防措施，如戴口罩、规范洗手和控制社交距离来防止和减缓传播。

1.4 若SSc患者存在其他基础疾病，感染SARS-CoV-2后预后较差在当前COVID-19流行期间，SSc患者的风险分层显得至关重要。目前，65岁以上SSc患者以及有心血管疾病、慢性呼吸系统疾病或糖尿病等基础疾病的患者更易患上严重疾病。因此，WSF建议在肺炎早期应密切监测这些共病患者，一旦疾病进展，建议在其基础状况尚未恶化时尽早住院治疗。虽然目前SSc患者的治疗结局尚无定论，但共患糖尿病、高血压、心血管疾病和其他慢性肺部疾病等的患者预后通常不佳［4］。

2 SSc-COVID-19患者治疗药物的研究展望

由于目前对SARS-CoV-2的认识有限，临床医生正在从重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）和埃博拉等疾病中逐渐了解到COVID-19的特征［10］。SARS-CoV-2是一种单链RNA正链包膜β冠状病毒，其基因组编码与SARS和MERS类似，分为非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白［10］。非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶［10］。结构蛋白包括刺突糖蛋白，刺突糖蛋白是介导病毒入侵细胞不可缺少的部分，而其他4个非结构蛋白在病毒增殖中起到关键性作用［11］。因此，这5种蛋白是开发抗病毒药物的重要靶标［11］。随着对SARS-CoV-2的深入了解，越来越多的药物研究也将进入临床试验阶段，但因为SSc-COVID-19患者的临床报道有限，以下对SSc-COVID-19患者治疗药物的研究展望大多是基于当前COVID-19患者治疗药物的临床研究，相信随着SSc-COVID-19患者的临床研究逐渐增多，药物治疗的循证数据将越来越充分。

2.1 抗病毒药物对SARS-CoV-2基因组序列的分析表明，上述4种SARS-CoV-2酶的催化位点具有高度保守性，与SARS和MERS中的酶具有高度相似性，结合蛋白质的结构分析推测目前的MERS和SARS抑制剂可用于COVID-19［12］。因此，有学者认为已经获批和在研的核苷类似物、蛋白酶抑制剂和干扰素（interferon，IFN）可能具有治疗COVID-19的潜力［13］，同理，抗病毒药物也可能是SSc-COVID-19患者潜在的治疗手段之一。

2.1.1 核苷类似物核苷类似物进入病毒感染的细胞内，可以干扰并阻断病毒的复制与传播，治疗药物包括法匹拉韦、利巴韦林、瑞德西韦和Galidesivir［11］。利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，主要用于治疗呼吸道合胞病毒感染以及与IFN联合使用治疗丙型肝炎。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》（简称：第八版诊疗方案）中仍建议利巴韦林与IFN联合应用［14］。多项研究证明瑞德西韦对冠状病毒有治疗作用，包括SARS-CoV和MERS-CoV［15-17］，目前该药同样应用于SARS-CoV-2感染的患者。美国对首例COVID-19患者于住院第7天应用了瑞德西韦，临床症状得到明显改善［18］。尽管临床试验提示瑞德西韦可显著缩短患者的康复时间［19］，但重症患者的症状改善则与其无明显关系［20］，故其疗效有待大量临床试验进一步考证。目前尚无SSc-COVID-19患者应用核苷类似物后的临床报道。

2.1.2 蛋白酶抑制剂参照我国第八版诊疗方案，目前已批准的蛋白酶抑制剂包括二硫氟仑、洛匹那韦/利托那韦及阿比多尔［13-14］。现有临床试验已经开始研究洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔等蛋白酶抑制剂在COVID-19患者中的疗效。一项Ⅱ期临床试验评估了联合应用IFNβ-1b、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林治疗轻中度COVID-19患者的疗效和安全性，结果表明早期三联抗病毒治疗在缓解症状、缩短住院时间及安全性方面优于单用洛匹那韦/利托那韦［21］。但也有研究发现使用洛匹那韦/利托那韦不能缩短临床症状的改善时间，对重症患者并无获益［22］。1例以指端溃疡和炎症性关节炎为主要表现的SSc患者并发COVID-19，每天接受洛匹那韦皮下注射，未发现严重不良反应且有利于疾病的好转［23］。但我国第八版诊疗方案中并不推荐单独使用洛匹那韦/利托那韦［14］。另外有研究发现阿比多尔对改善外周血氧饱和度、血细胞沉降率及胸部CT影像等方面有显著作用［24］，目前尚无应用于SSc-COVID-19患者的临床报道，仍需更多大样本多中心的临床试验进一步证实其疗效。

文章来源：《临床药物治疗杂志》网址: http://www.lcywzlzz.cn/qikandaodu/2021/0622/1182.html